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Ciencia y Tecnología

José López Barneo: “Será posible frenar la progresión del Parkinson”

El director del Instituto de Biomedicina de Sevilla habla sobre cómo nuevos fármacos neuroprotectores mejorarán el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

José López Barneo (Torredonjimeno, Jaén. 1952), se licenció en Medicina en la Universidad de Sevilla en 1975. Tras compaginar durante algunos meses la realización de su tesis doctoral con la labor asistencial como médico de familia, rápidamente se decantó por la carrera investigadora.

En palabras de su mentor, el profesor Diego Mir Jordano, “las enfermedades se pueden curar con el fonendo o con la pipeta desde un laboratorio”.  Comenzó así una exitosa carrera, con estancias postdoctorales en Paris y en Estados Unidos, volviendo a Sevilla en el año 1983 para formar su propio grupo de investigación.

Desde entonces sus numerosas aportaciones en el campo de la fisiología se han reflejado en más de 150 publicaciones en revistas científicas de alto impacto internacional. Premio nacional Jaime I de investigación en el año 1998, el pasado año 2015 recibió de manos del Rey Felipe VI la Orden del Mérito Civil en reconocimiento a su labor académica y científica. Durante los últimos 15 años ha contribuido al estudio de la enfermedad de Parkinson, proponiendo novedosas alternativas terapéuticas basadas en la terapia celular.

Actualmente es Catedrático en el Departamento de Fisiología Médica y Biofísica de la Universidad de Sevilla y director del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS), labores que compagina con la dirección de su propio grupo de investigación.

Pregunta: ¿Qué es la enfermedad de Parkinson?

Respuesta: El Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa que se produce por la muerte de neuronas en diferentes partes del cuerpo, fundamentalmente en una región cerebral denominada sustancia negra, cuya degeneración provoca los síntomas más aparentes de la enfermedad como son los síntomas motores: temblor, rigidez, alteraciones del movimiento, etc.

P: ¿Es realmente la degeneración de las neuronas de la sustancia negra el origen de la enfermedad?

R: Eso es algo que está muy discutido. Actualmente está demostrado que la degeneración aparece antes en otras neuronas. Hoy en día pensamos que el Párkinson comienza con la pérdida de neuronas del sistema nervioso simpático, o de los núcleos cerebrales responsables de los procesos autónomos, y de ahí se va propagando a otras neuronas por razones que aún se desconocen.

P: Esa degeneración previa de otras neuronas, ¿produce algún tipo de síntoma?.

R: Produce síntomas de disautonomía que son muy leves, como estreñimiento, alteraciones en la micción, bradicardia, taquicardia o alteraciones del sueño. Hoy día sabemos que muchos enfermos de Parkinson antes de ser diagnosticados presentan este tipo de trastornos con una frecuencia mayor de lo normal.

P: ¿Permiten estos síntomas aplicar protocolos de detección precoz?

R: No, actualmente no hay forma de detectar el Parkinson precozmente. Se trata de problemas muy frecuentes, con tratamientos muy establecidos y que normalmente no tienen su origen en procesos neurodegenerativos. Es muy difícil basarse en estos síntomas para permitir una detección precoz.

Lo que sabemos es que, cuando se hace un estudio retrospectivo de los enfermos de Párkinson y miramos su historial clínico 10 o 15 años atrás, manifiestan con una frecuencia superior a la media este tipo de trastornos relacionados con alteraciones del sistema nervioso autónomo, lo que nos hace pensar que es muy probable que la enfermedad comience por una degeneración del sistema nervioso periférico.

P: Entonces, ¿se desconoce la causa inicial de la enfermedad?

R: Hay muchas hipótesis. Salvo en el 10% de los casos cuya aparición responde a causas genéticas, no existe ninguna base epidemiológica clara e inequívoca que demuestre cual es la causa inicial del Parkinson. Solo existe un factor de riesgo aceptado, y es la edad. Al igual que ocurre con todas las enfermedades neurodegenerativas, existe una clarísima asociación entre la edad y la aparición de la enfermedad de Parkinson.  

P: Actualmente, cuando a un enfermo se le diagnostica de Parkinson a raíz de la aparición de una serie de síntomas motores, ¿Estamos hablando de un estado avanzado de la enfermedad?
R: Muy avanzado. Cuando una persona acude al neurólogo con síntomas parkinsonianos ya lleva varios años de evolución de la enfermedad y presenta una mortalidad promedio del 60% de las neuronas de la sustancia negra. La degeneración por debajo de ese 60% de muerte neuronales subclínica y asintomática, por lo que no se manifiesta.

P: Hábleme de los tratamientos existentes en la actualidad. ¿Son eficaces?

R: Hoy día existen tratamientos sintomáticos muy eficaces basados en suplir el déficit de los niveles de un neurotransmisor llamado dopamina. Estos tratamientos no frenan el avance de la enfermedad, aunque durante varios años son capaces de controlar bastante bien los síntomas provocados por la misma.  Será distinto cuando desarrollemos fármacos neuroprotectores que  nos van a permitir proteger el deterioro de esas neuronas en etapas tempranas.

P: Su grupo de investigación llevó a cabo un par de ensayos clínicos en los que fueron capaces de mejorar los síntomas de enfermos de Parkinson mediante el autotransplante de células productoras de dopamina. ¿Es la terapia celular una alternativa terapéutica?

R: Inicialmente la terapia celular se planteó como una terapia reemplazadora. La idea, la que llevamos a cabo nosotros y otros grupos antes que nosotros, era reponer las neuronas que se habían perdido. Esa terapia se ha visto que sirve de poco y tiene poca repercusión a nivel clínico.

P: Pero los dos ensayos clínicos que llevaron a cabo ustedes arrojaron resultados esperanzadores…

R: Nuestros ensayos eran diferentes, y al igual que en otros grupos de investigación la idea inicial era llevar a cabo una terapia reemplazadora. Nosotros trasplantamos células productoras de dopamina obtenidas de un pequeño órgano localizado junto a la arteria carótida y denominado cuerpo carotídeo. Pero muy pronto nos dimos cuenta de que los efectos beneficiosos que observamos no se debían a la dopamina liberada por las células transplantadas, sino a la producción de una molécula – un factor trófico –  con gran capacidad neuroprotectora denominado GDNF (factor neurotrófico derivado de la glía).

P: ¿Es posible el uso terapéutico del GDNF?

R: Se ha ensayado en varios grupos, pero no ha dado buenos resultados. Se han hecho estudios en los que se administraba directamente GDNF recombinante en el cerebro de los pacientes  mediante una cánula colocada en la cabeza. Estos ensayos, que inicialmente dieron resultados muy esperanzadores, empezaron a dar problemas derivados de la aparición de infecciones provocadas por la cánula, e incluso por la producción de anticuerpos por parte de los propios pacientes contra el GDNF “recombinante” administrado.Este abordaje actualmente se ha abandonado.

P: Ese tipo de reacciones adversas no se produjo en sus estudios, en los que el GDNF lo producen las propias células transplantadas. ¿Tienen pensado llevar a cabo nuevos ensayos clínicos que permitan corroborar el papel neuroprotector del GDNF?

R: Si, aunque eso plantea una serie de problemas. Por un lado tenemos problemas de tipo ético. Basándonos en su papel neuroprotector, el GDNF debería usarse en estadios iniciales de la enfermedad. En nuestros primeros estudios los pacientes que más mejoraron era los que presentaban estadios menos avanzados. El problema es que enrolar a pacientes en estadios iniciales de una enfermedad en terapias experimentales no es fácil. 

Tendríamos que convencer a los miembros de los comités éticos.Además existe un segundo problemade tipo técnico. En nuestros ensayos nos dimos cuenta muy pronto que la cantidad de tejido derivado del cuerpo carotídeo que estábamos trasplantando era insuficiente. Desde entonces trabajamos con el objetivo de expandirlas células del cuerpo carotídeo en el laboratorio.

Hemos descubierto que en el cuerpo carotídeo existen células madre capaces de generar nuevas células productoras de dopamina y GDNF, y a partir de ahí estamos poniendo a punto su cultivo y expansión in vitro, como paso previo al trasplante de las mismas en los pacientes. Si lo conseguimos, volveremos a hacer un ensayo clínico en pacientes  en este caso con estadios de la enfermedad, si no iniciales, si al menos intermedios. Al tener un efecto protector, este será mayor cuanto menos avanzada se presente la enfermedad.

P: Por lo tanto, ¿es la terapia celular la única alternativa?

R: No, no lo es, existen otros abordajes. Hay estudios basados en terapia génica, cuyo objetivo es infectar las neuronas de la sustancia negra con virus productores de GDNF. Nosotros mismos estamos desarrollando otras estrategias. Por ejemplo, hemos identificado las neuronas que producen el GDNF en el cerebro y estamos intentando promover su producción mediante estimulación farmacológica o estimulación eléctrica, pero son proyectos que estamos empezando ahora.

P: En los próximos 30 o 40 años el envejecimiento de la población se traducirá en un incremento en el número de enfermedades asociadas a la edad, entre las cuales las enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson o el Alzheimer van a ser las grandes protagonistas. Desde su experiencia, ¿Cómo podremos luchar contra esa realidad?

R: La clave está en la prevención, y por supuesto en seguir investigando. Las mayores causas de mortalidad actualmente son el ictus y el infarto, pero pasada cierta edad en la que la probabilidad de sufrir alguna de estas patologías disminuye, lo que prevalece y produce una mayor dependencia son las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer o el Parkinson. Ante esa realidad, lo primero que tenemos que promover es la prevención mediante hábitos de vida saludable, y en segundo lugar hay que promover la investigación médica.

P: En la medida que la investigación avance y evitemos la muerte por ictus o por infartos, aumentarán el número de personas que lleguen a edades avanzadas y que por tanto sean susceptibles de desarrollar algún tipo de demencia. ¿Estamos ante un arma de doble filo?

R: Ese es un gran problema que se plantea, y por tanto los esfuerzos deben encaminarse a atrasar en la medida de lo posible el desarrollo de estas enfermedades neurodegenerativas. De lo que se trata es de investigar las causas de la neurodegeneración y dar con tratamientos que, si no la curen al menos la retrasen, permitiendo a estos enfermos una cierta independencia y una calidad de vida aceptable.

P: ¿Hablamos de frenar o simplemente retrasar la enfermedad?

R: Bueno, es lo mismo. Hacer que la progresión sea más lenta.

P: ¿Será posible en un futuro hablar de cura en este tipo de enfermedades neurodegenerativas?

R: Va a ser muy difícil hablar de cura, porque son procesos que atacan a las neuronas casi de forma fisiológica. Los procesos degenerativos son procesos ligados al propio funcionamiento de las neuronas y es difícil atacarlos sin dañar a las propias células. Lo que va a ocurrir es una mejora muy considerable de la calidad de vida de estos enfermos.

En el caso del Parkinson que es lo que yo conozco mejor, la cura no la veo probable en el corto plazo. Si bien, hoy en día un paciente diagnosticado de Parkinson con 55 o 60 años podemos tratarlo durante al menos 15 años y durante todo ese tiempo presentan una calidad de vida bastante buena. El reto es, en un futuro ser capaces de alargar ese proceso otros 15 años más.

P: Sin embargo, parece ser que los tratamientos contra el Alzheimer no están siendo tan eficaces.

R: En Alzheimer, que es la demencia más común y la que más dependencia provoca, se está avanzando mucho en el conocimiento de la enfermedad. Lo que ocurre es que todo ese conocimiento no se está traduciendo en aplicaciones clínicas con resultados claros. Yo creo que estamos cerca de conseguir algún tratamiento contra el Alzheimer.

No hablo de una cura, pero si tratamientos capaces de retrasar varios años la aparición de las fases más severas de la enfermedad en los pacientes que ya hoy en día acuden al neurólogo con síntomas de deterioro cognitivo leve y son diagnosticados como enfermos de Alzheimer.  Cada vez se detectan antes los primeros síntomas cognitivos y existen métodos objetivos de diagnostico por imagen. El problema es que la medicación que existe hoy en día no frena esa degeneración, pero repito, pienso que estamos cerca de desarrollar ese tipo de medicación. Si conseguimos retrasar 10 años la aparición de los síntomas más graves habremos avanzado muchísimo.

P: ¿Podríamos decir que el objetivo a corto plazo, mas que curarlas definitivamente, es hacer crónicas este tipo de enfermedades?

R: Exactamente, se trata de enlentecer la progresión de estas enfermedades. Ese ha sido el éxito en el tratamiento de muchos tipos de cáncer. Existen personas que llevan tratándose quince años en casos de tumores cuya esperanza de vida antes era de unos pocos meses. Si en un enfermo de Parkinson o de Alzheimer diagnosticado con 55 o 60 años somos capaces de enlentecer el avance de la enfermedad, y conseguimos que con medicación tenga una calidad de vida aceptable hasta los 80 años, habremos avanzado muchísimo. Pero la cura definitiva es complicada. 

Son enfermedades provocadas por procesosnaturales relacionados con el envejecimiento de las células nerviosas que ligados a otros factores disparan el desarrollo de la enfermedad.  Es un origen multifactorial, donde convergen multitud de causas, y que hacen que sean enfermedades muy difíciles de erradicar. Lo que si va a ser posible es enlentecer su evolución, hacerlas compatibles con un envejecimiento normal similar al de las personas sanas.

Sobre el autor

Sevilla Actualidad

Pedro Linares

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